[00650844]治疗特发性肺纤维化1 类创新药物CP0116

　　项目背景
　　间质性肺疾病（ILD）是常见的呼吸系统疾病，特发性肺纤维化
　　（IPF）是 ILD 中最常见也最为严重的疾病类型。IPF 是一种进行性发展、致死性、病因及发病机制未明的间质性肺疾病。该疾病多发于老年人，患者从诊断建立到死亡的中位生存时间仅为 2～3 年，5 年病死率为 70%～80%。随着老龄化社会的进展与环境的持续恶化，IPF 患病人群呈不断上升趋势。截止到 2017 年，国内外批准上市的 IPF 药物仅有吡非尼酮和尼达尼布，可以延缓肺功能下降速度，但是无法逆转病情进展，且用药过程伴随较严重的皮疹、腹泻、肝功能下降等副作用，限制了临床应用窗口。因此，开发更为安全可靠、疗效确切、价格合理的特发性肺纤维化新药，需求迫切。
　　项目研究基础
　　1。研发平台：依托南开大学药学院和药物化学生物学国家重点
　　实验室，已建设完成天津市首个肺纤维化药物研发平台。该平台拥有完备的的器官纤维化新药开发所需的各种大型仪器和检测设备，标准的细胞间和动物房。完善的硬件设施有利于进行新药的开发研究。
　　2。临床批件申报经验：项目组在国家重大专项十二五平台和肺纤维化药物研发平台支持下申报并获批南开大学首个新药临床批件： 多西环素治疗继发性肺纤维的临床批件（化药原 1。6 类），批件号为 2017L01323。具有新药开发的临床前研究以及申报经验。
　　3。IPF 药物研发梯队级候选化合物：项目组已建立完善的肺纤维化药物细胞筛选体系和动物药效评估体系，拥有具有自主知识产权的多个天然产物衍生物化合物库，目前已筛选多达 500 个化合物，有一系列化合物显示出良好药效，且已申报相关专利。
　　4。新药创制重大专项支持：本课题组持续获得过国家“十一五“ 和”十二五“新药创制重大专项的支持；本项目 CP0116 已获批2018 年国家科技重大专项（”十三五“）支持 240 万元，课题编号： SQ2018ZX090201。
　　项目优势
　　南开大学药学院项目组基于关键促肺纤维化通路TGF-β建立了TGF-β1／Smad3- luciferase 高通量药物筛选——细胞药效评价—— 动物药效评价体系，对拥有自主知识产权的天然产物衍生物库进行筛选评价，一共得到 15 个活性化合物，其中包括先导化合物CP0116， 并已申请相关专利 3 项。
　　1。药学研究：CP0116 结构稳定、收率稳定、纯度可达 98%以上， 已完成小试工艺、化合物验证、晶型和初步质量研究，并通过工艺优化解决了中试放大中的杂质、原料药成本问题。
　　2。药效学研究： 在早、中、中晚期纤维化模型中， CP0116
　　（100mg/kg）给药组小鼠的纤维化面积、胶原含量、用力肺活量（FVC）均显著改善，药效优于阳性药吡非尼酮及尼达尼布。
　　3。毒理学研究：急毒试验结果显示，小鼠CP0116（5g/kg）灌胃无死亡，小鼠状态无异常，解剖后内脏与正常小鼠相比无异常，均未见明显毒性。长毒试验结果显示，对小鼠分别灌胃给药 1 g/kg、2 g/kg 和 3 g/kg 的CP0116，连续给药 7 天，给药组小鼠无死亡；大鼠给药1 g/kg，连续给药 30 天，给药组大鼠无死亡；经观察大小鼠状态及解剖后与对照组对比内脏，未见明显毒性。
　　4。药物动力学研究：CP0116 经口服吸收迅速，生物利用度为76。9%，与血浆蛋白结合率低（小于 1%），血浆半衰期约为 2 小时，药物分子 12 小时清除干净。主要经肝，肾代谢，由胃吸收，在肺部药物分布较多，与肺纤维化适应症相匹配，且无器官蓄积的性质。
　　市场分析
　　GlobalData 数据预测 2025 年特发性肺纤维化市场将达到 32 亿美元。截止到现在，全球仅有的两个上市药物，即吡非尼酮和尼达尼布， 2017 年全球销售额均突破 10 亿美金。目前这两个上市药物临床反馈并未延长患者寿命，同时临床中的二期和三期新药大部分处于中止状态，因此在市场驱动下，IPF 新药开发必会成为研发热点。Promedior 公司的抗纤维化药物PRM-151 即于 2015 年 8 月被百时美施贵宝斥资
　　12。5 亿美金收购。我国目前东阳光集团和众生药业 2017 年获得临床批件，目前正在临床一期招募中。
　　本项目规划最先开发的适应症为特发性肺纤维化，属于孤儿药， 可以享受开发的各种优先政策。后续根据CP0116 的机制机理，以特发性肺纤维化为突破口，持续开发针对肝肾纤维化、皮肤纤维化、骨髓纤维化、肝细胞癌、肾细胞癌、非小细胞肺癌、糖尿病性肾病、红
　　狼斑疮和炎性肠病等其他新适应症，以保证持续的市场潜力。

附件
　　CP0116 药效实验结果

　　 图 1。 小鼠体重变化统计图
　　CP0116 自第七天开始给药后可使小鼠体重有较高程度恢复，恢复效果优于博莱霉素对照组、吡非尼酮和尼达尼布阳性药组

　　 图 2。 小鼠肺组织病理切片 HE 染色
　　CP0116 给药组小鼠纤维化面积明显少于博莱霉素对照组、吡非尼酮和尼达尼布阳性药组

　　 图 3。肺组织羟脯氨酸含量测定
　　CP0116 组小鼠肺组织羟脯氨酸含量显著低于博莱霉素组，阳性药吡非尼酮及尼达尼布组

　 　图 4。 小鼠用力肺活量（FVC）检测
　 　CP0116 显著改善小鼠肺功能，药效优于阳性药吡非尼酮及尼达尼布